783.死神永不眠(第 3/3 页)

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    淋巴组织和肿瘤微环境中的t细胞启动

    最近的研究强调了抗原交叉呈递和树突状细胞(dc)对幼稚 t细胞的共刺激对于有效免疫治疗的重要性。在淋巴组织或肿瘤微环境(tme)中，1 型常规 dc (cdc1)对 cd8+t细胞的交叉呈递至关重要，删除这些细胞会消除抗肿瘤免疫。虽然这些细胞很少见，但这些细胞在 tme 中的频率是 t 细胞浸润、免疫检查点抑制剂(ici)反应的关键决定因素。tme 中另一种有效的 dc 亚型是 cdc2，它将抗原呈递给 cd4 细胞，并且在某些情况下可以在 ici的背景下为肿瘤排斥准备免疫系统。

    肝脏中的t细胞启动

    与上述有效启动相反，在肝脏中，启动通常会导致耐受或无反应的 t细胞。门静脉血液中充满了来自肠道的微生物产物，包括内毒素脂多糖(lps)。进入肝脏的门静脉血中持续存在的低水平 lps 会导致对多种肝细胞类型的 toll样受体 4 (tlr4)进行强直刺激。肝脏包含大量多样化的 apc，包括大量的浆细胞样和髓样 dc、常驻肝巨噬细胞、lsec 和肝星状细胞(hsc)。所有这些细胞都能够将抗原呈递给 t 细胞。库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。它们将抗原与 pge2、一氧化氮和 il10 一起呈递给 t 细胞，尤其是在低水平 lps 的情况下，无需共刺激。

    与库普弗细胞不同，lsec 完全能够将抗原交叉呈递给 t 细胞，但表达pd-l1，可促进 t 细胞无反应性。肝细胞也能够与 t细胞直接相互作用，但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致 t 细胞无能。在这方面，有一个有趣的数据，库普弗细胞呈递 hbv核心或包膜抗原导致有效的启动和 teff 分化，而肝细胞呈递的 hbv 核心或包膜导致功能失调的 cd8+细胞，这些细胞可以被 il2 拯救，但不能被 pd-1 阻断拯救。这些数据表明，肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和肝启动的复杂性实现的。

    ici治疗肝转移的临床数据

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    tumeh 及其同事于 2015 年首次观察到肝转移患者对 pd-1阻断剂的反应降低；值得注意的是，在 112 名接受 pembrolizumab 治疗的患者中，肝转移患者的总体缓解率(orr)为 16%，中位无进展生存期(pfs)为 2.79 个月，而总体患者的 orr 为 40%，中位 pfs 为 5.58 个月。goldinger 及其同事在更大样本(n =336)中进行的更新，多变量分析证实了肝转移的预测价值。在随后的出版物中，证明与没有肝转移的患者（中位 pfs，20.1 个月；p<0.0001）相比，肝转移亚组的pfs（中位 pfs，5.1 个月）降低；这一发现在一个单独的验证队列中得到证实。这些发现在非小细胞肺癌(nsclc)患者中得到了复制；在这里，肝转移患者的 pfs 也显着降低[中位 pfs 1.82 个月；95% ci，1.36-2.02]与那些没有肝转移的患者（中位pfs 4.03 个月；95% ci，2.12-5.09）相比，客观缓解率也显着降低。

    鉴于临床反应的差异，tumeh 及其同事研究了黑色素瘤肝转移患者的活检样本的浸润边缘cd8+t 细胞浸润是否减少了，据报道这与 pd-1 反应相关。事实上，在 61 名患者中，与对 pd-1有反应的人相比，在无反应者中发现的 cd8+t细胞更少（如先前报道）。此外，与非肝转移组相比，肝转移组浸润边缘的cd8+t细胞计数也显着降低（肝转移组平均计数547，非肝转移组平均计数1，441；p<0.016）。此外，在来自有肝转移的患者的35 份非肝脏（主要是皮肤）活检中，在这些远处非肝脏转移的浸润性边缘处观察到 cd8+t 细胞浸润减少。

    肝转移的存在也与其他肿瘤类型的预后较差有关。在 nsclc 中，sridhar 及其同事检查了参加 atlantic 的 569 名患者和 1，108 项试验，这些患者每 2 周接受 10 mg/kg 的 pd-l1 抑制剂 durvalumab 治疗。一项多变量 cox 比例风险分析发现，肝转移的存在与较差的 orr、pfs 和 os 相关。在 atlantic 研究中，与没有肝转移的患者相比，多变量 cox 模型中 os 的 hr 为 2.20（p<0.0001），而在 1，108 项试验研究中，os 的 hr 为 1.91（p = 0.0001 )。最近对 10 项 pd-1/pd-l1 在 nsclc 中进行的试验进行了荟萃分析，结果显示肝转移的 hr 为 1.73（hr ? 1.73；95% ci，1.35–2.20；i2? 69.4%；p < 0.001）。总的来说，这些数据强调了肝转移患者从 ici 中获得的临床获益在多种癌症类型中的减少。

    肝转移的翻译模型

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    到目前为止，与许多不同小鼠遗传背景相匹配的同基因细胞系的产生和使用使ici的研究成为可能，其反应率与临床环境中看到的相似。虽然单肿瘤同基因免疫小鼠模型已经很有用，但需要替代模型来再现人类癌症的复杂性。例如，免疫治疗主要用于转移性或不可切除性疾病，这占癌症相关死亡的约90%，这增加了一种可能性，即目前大多数单位点小鼠模型没有捕捉到转移性癌症免疫生物学的复杂性。肝转移患者全身免疫治疗疗效下降的观察表明，肿瘤累及特定器官可影响全身抗肿瘤免疫或影响远处肿瘤部位的肿瘤免疫微环境。由于免疫系统是相互联系的，免疫或抑制当然有可能从一个解剖部位转移到另一个部位。最早的研究被称为伴随肿瘤免疫的观察涉及在两个不同的皮下(sc)部位接种肿瘤细胞。原发部位的肿瘤接种可导致具有免疫原性的肿瘤宿主在遥远部位拒绝接种类似的肿瘤，这一过程由具有记忆和运输能力的t细胞介导。如果抗肿瘤免疫可以被远距离诱导，这就提出了一个问题:是否可以发生相反的情况——在特定器官组织中的肿瘤会主动抑制远端伴随的肿瘤免疫，从而增加了治疗转移性癌症的免疫挑战。