776.安全第一(第 2/2 页)

    ?文献报道放疗可通过i型干扰素和t细胞触发局部和全身抗肿瘤免疫，为了确定i型ifn在放疗介导ter细胞减少中的作用。采用 ifnar-ko 小鼠，发现放疗可使wt小鼠脾脏减小、脾细胞数量减少、ter 细胞数量减少，但 ifnar-ko 小鼠中该现象消失。还对比了局部照射或外源性注射干扰素治疗wt小鼠肿瘤的效果，发现两者均可减少 ter 细胞数量。这表明i型干扰素信号途径对于放疗介导的 ter 细胞减少是必需的。

    ?鉴于t细胞在放疗抗肿瘤中具有一定作用，研究人员探索了t细胞在放疗介导 ter 细胞减少中的作用。采用免疫缺陷小鼠模型 rag-ko，发现 rag-ko 小鼠放疗后ter细胞并未减少，表明放疗诱导ter细胞减少依赖于t细胞。

    ?为探索是cd4或cd8亚群t细胞在其中发挥作用，采用抗体清除 cd4+或 cd8+t 细胞后，发现清除 cd8+t 细胞后，放疗诱导的 ter 细胞减少作用消失，表明是 cd8+而非 cd4+t 细胞发挥作用。

    3、通过阻断 pd-l1 可减少肿瘤诱导的依赖于 cd8+t 细胞和 ifnγ的 ter 细胞聚集

    ? pd-l1 抑制剂能够增强 cd8+t 细胞的功能。pd-l1 抑制剂能否逆转脾脏 ter 细胞积累？对荷瘤小鼠腹腔注射 pd-l1 抗体或进行放疗，发现pd-l1 抗体或放疗均抑制脾肿大和减少脾细胞，降低脾脏ter细胞的比例和数量。

    ? pd-l1 抗体还减少脾脏中 artn 的表达，降低血清中 artn 的浓度。因此，pd-l1 抗体可降低肿瘤诱导的ter细胞积累和 artn 的产生，且其作用依赖于cd8+t 细胞和ifn。

    4、ter 细胞和 artn 破坏放疗或io的疗效

    ?体外试验发现肿瘤细胞与 ter 细胞共培养，或肿瘤细胞培养中外源加入 artn，均可增强小鼠肿瘤细胞的抗辐射能力。而 ter 细胞和artn会使 cd8+t 细胞的细胞毒作用减弱。

    ?在体内模型中，通过过继性转移 ter 细胞或外源性注射 artn 减弱放疗和 pd-l1 抗体抗肿瘤作用。表明免疫治疗和放疗的治疗作用部分依赖于它们对ter细胞的抑制。

    5、破坏 ter 细胞-artn 轴可以促进放疗或io的疗效

    ?破坏 ter/artn 轴能够提高放疗和 pd-l1 抗体的疗效。anti-ter119 抗体耗竭小鼠ter 细胞后放疗和 pd-l1 抗体的作用提高，阻断 artn 也能增强疗效。

    图片

    6、放疗和io应答患者显示出治疗导致的 ter 细胞减少

    ?发现在接受放化疗的 nsclc 患者中，治疗后没有复发的患者治疗后血液中 artn 浓度显著降低，但治疗后复发患者的血液中 artn 浓度无显著变化。

    一项临床试验发现患者接受放疗后进行免疫治疗，放疗后完全或部分缓解患者的 ter 细胞丰度显著下降，肿瘤进展（或对治疗无反应）的患者中，ter 细胞丰度无显著变化。表明患者对于放疗和免疫治疗的响应与其 ter 细胞数量以及 artn 浓度相关。

    ?研究小结?

    放疗和 pd-l1 阻断治疗能够降低肿瘤诱导产生的 ter 细胞和 artn 水平，机制层面，放疗和 pd-l1 阻断治疗可使体内发生由干扰素、dcs 和 cd8+ t 细胞介导的先天和适应性免疫应答，这些应答也是治疗充分发挥疗效所必需的，同时，阻断 ter 细胞-artn 轴可以促进放疗和抗 pd-l1 治疗的效果。