768.祸首(第 2/2 页)

    根据mbcs与tfh细胞相互作用过程中是否发生csr，将mbcs分为非交换mbcs (igd+)和交换mbcs (igd-)。在一些自身免疫性疾病中检测到双阴性mbs (cd27-igd-)最近在nsclc中发现，并与切换的mbcs数量呈负相关，可能是耗竭b细胞亚型。值得注意的是，在人类tnbc组织中，igh谱系分析显示cd27-非典型mbs具有最高的簇内多样性，提示更多的shms。也有报道称，双阴性til-b的数量与treg细胞表型(foxp3+ cd4+ tils)和低生存率有关。到目前为止，关于cd27-igd- b细胞在tme中的分化和生成过程及其功能尚不清楚。

    非交换mbc也被称为早期储存或gc b细胞，它们没有经历csr，有潜力分化为传统mbs或长寿pcs。在gc中，非开关mbs向tfh细胞提供mhc ii肽并促进其成熟。lu等人在人乳腺癌组织中发现了新辅助化疗后出现的icosl+cd20 + cd27 + igd+ b细胞亚群。利用b细胞特异性缺失小鼠，发现b细胞中的icosl通过诱导t细胞活化增强抗肿瘤免疫能力。同样，在nsclc样本中观察到til-bs (cd19 + cd20 + cd27 + cd21+)的抗原呈递功能，它们的数量与效应t细胞应答相关[88]。作为体液免疫的候选细胞，转换单核细胞具有强大的抗肿瘤功能，因为它们能够通过抗原特异性记忆分化为分泌抗体的pc。在一个黑色素瘤队列中，应答者的肿瘤显示出明显更高的mbcs浸润，而非应答者的b细胞主要是na?ve b细胞，这突出了mbcs在诱导icb应答中的作用。wieland等人从hpv+ 患者中分离出三组b细胞，并将其中一组abcs定义为cd19 + cd20 + igd cd71 + cd10。在tme、pbmc、转移淋巴结中可见大量abc浸润，提示abc介导持久抗原特异性体液免疫。在原发性crc患者中，术前化疗后，一种免疫共刺激和mhc分子上调的活化免疫激活型b细胞取代了先前活化程度较低的b细胞。pdac患者在疾病进展的早期有浸润的开关型mbcs显示了长期生存。值得注意的是，在tme中对mbcs的探索主要集中在它们的两种主要功能，抗原呈递和抗原特异性记忆，这两种功能允许体液免疫和细胞免疫的结合。然而，大多数研究集中在mbcs组，而不是更详细的分类，这忽略了亚组之间的不同功能。

    抗体分泌细胞

    asc可分为pbs和pc。gc细胞致力于分化为pc，下调cd23表达和il-4信号，并发展为pre-pbs以适应其新的分泌功能。pbs指的是gc后b细胞和具有增殖和产生抗体能力的成熟pc之间的短暂分化。然而，有证据表明，在gc-t区的早期阶段也产生了pbs，并在gc的选择过程中介导了反馈调节。经过shm和csr后，对肿瘤相关抗原具有高亲和力的gc b细胞最终分化为成熟的pc，产生igg、iga、igm和ige，提供特定的功能。到目前为止，gcs如何调节pbs和pc的输出的机制仍然不清楚。

    在人类黑色素瘤队列中，griss等人发现了cd20和cd19降低的亚群，并上调了cd38，cd38被定义为表达cd27，cd38和pax5基因的类似pb的群体。scrna-seq分析显示，这一亚群与抗pd-1治疗有更好的反应和更长的总生存期。在hpv+患者中，在tme中观察到hpv特异性ascs，提示存在原位和抗原特异性应答。然而，ascs与肿瘤细胞之间的关系并不简单，这在很大程度上取决于它们分泌的免疫球蛋白以及免疫球蛋白与各种肿瘤细胞类型之间的相互作用。

    肿瘤相关抗体主要为iga和igg。通常，在各种癌症中，肿瘤内iga的高表达与结直肠癌和膀胱癌等癌症患者的生存率较低有关。一个可能的解释是，iga与breg细胞的表型有关，breg细胞促进treg细胞的形成，而treg细胞又通过释放转化生长因子-β(tgf-β)促进iga+b细胞的转换。然而，最新证据证实iga在卵巢癌中具有抗肿瘤作用，它与卵巢癌细胞表面普遍表达的聚合iga受体(pigr)结合。免疫球蛋白可修复髓样细胞对抗细胞外致癌因子，并使恶性肿瘤细胞对cd8+t细胞的细胞杀伤敏感。因此，以iga和iga分泌细胞为靶点的免疫治疗可能是治疗pigr+粘膜肿瘤的有效途径。

    igg通过其在、cdc、adcp中的多种功能以及apc促进抗原表达而与抗肿瘤b细胞活性密切相关。然而，最近的研究发现，tme中高igg与生存不良有关，与更具侵袭性的病理特征有关，与cd8+t细胞低浸润有关。在乳腺癌中，原发肿瘤教育的b细胞可以聚集在肿瘤引流淋巴结中，并分泌致病的igg，以糖基化的膜蛋白hspa4为靶点促进淋巴结转移。然而，这一争议可能是由于不同的igg亚型所致。在肺腺癌中，igg1和igg4的比例与非沉默突变负荷呈正相关，这突出了抗原提呈和直接杀伤肿瘤细胞的作用。此外，igg1高浸润与黑色素瘤患者和kras突变肺腺癌患者存活率较高有关。相反，rna测序数据表明igg3促进黑色素瘤的发展，这可能是因为igg3介导的体液反应是短暂的和早期的，shm率和亲和力都很低。另一种可能的解释是，单体igg3与表达于巨噬细胞和自然杀伤细胞上的fcγr有很高的亲和力，这与其他亚型不同。因此，非特异性igg3与这些细胞上空置的fcγ受体结合，从而停止它们与肿瘤细胞表面结合的肿瘤特异性细胞毒抗体的相互作用。igg4还削弱了igg1介导的抗肿瘤免疫，并促进了黑色素瘤的炎症。然而，使用肿瘤特异性抗体比使用非特异性自身抗体更能保证患者的生存，而且促进tme中igg产生的细胞因子或趋化因子可能会抑制t细胞的分化或细胞毒功能。因此，抗体的抗肿瘤或促肿瘤作用不仅取决于其生物学特性，还取决于tme中各种细胞和细胞因子的相互作用，更注重从单细胞角度探索tme的复杂网络。

    b和t细胞

    b细胞和t细胞作为最好的合作伙伴，共同作用，相互调节和分化，这表现为大量b细胞和t细胞共渗到tls结构中(图3)。没有成熟b细胞的jh /小鼠cd4+和cd8+ t细胞减少，treg细胞表型增加。在卵巢癌的单细胞分析中，t细胞浸润越多的样本，tme中浸润的明显b细胞簇越丰富。crc和tnbc的单细胞分析也证实了滤泡b细胞和t细胞之间的相互作用。在乳腺癌和卵巢癌中也获得了类似的结果，这表明til- b可能与t细胞一起在抗肿瘤免疫中发挥作用。然而，许多scrna-seq研究仅仅关注这一现象，但其相互关系的原理还需要在体内和体外进一步评估。

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