771.这已经不重要了(第 1/2 页)

    血管内皮生长因子a(vegf-a)被认为是血管生成的关键调节剂，血管生成是指从已有的血管中形成新的血管，如肿瘤血管生成。vegf- a的产生受到转录因子如hif-1(缺氧诱导因子1)或致癌基因的调控。它的促血管生成活性是由vegf受体的激活介导的(vegfr-1，vegf-2)，该受体可在内皮细胞、肿瘤细胞和部分免疫细胞上表达

    vegf-a在支持肿瘤进展方面具有双重功能:一是诱导血管形成，二是作为免疫抑制因子。免疫系统已成为控制肿瘤生长的关键因素。cd8+t淋巴细胞是由成熟树突状细胞提呈肿瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解肿瘤细胞。

    然而，肿瘤发展出不同的逃脱机制来逃避免疫系统，如调节性t细胞(tregs)的发展或诱导t细胞衰竭。不同的研究强调了vegf-a对这种基于t细胞的免疫抑制的直接或间接影响。本文就抗血管生成药物的免疫调节作用作一综述。

    调节性t 细胞

    tregs 通过调节效应 t 细胞功能在免疫稳态中发挥关键作用。tregs 的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，并且通常与较差的总体存活率有关。在癌症患者中观察到恶性积液中的 vegf-a与 treg 的积累之间存在相关性，这表明 vegf-a 对treg 的潜在作用。一项荟萃分析还显示，vegf-a表达与肝细胞癌(hcc)中的肿瘤内 treg 呈正相关。因此，vegf-a 以直接或间接依赖的方式与肿瘤微环境中调节性 t细胞的诱导和维持有关。

    vegf-a对调节性 t细胞的间接诱导

    在癌症中，tregs 的积累可以通过不同的机制发生，例如预先存在的 tregs 的扩增或传统的 cd4 + t 细胞转化为 tregs。未成熟的树突细胞(dc)可以在荷瘤啮齿动物中以tgf-β依赖性方式诱导tregs 增殖。一项初步研究表明，肿瘤细胞系衍生的vegf-a在早期影响造血祖细胞(hpc)的发育，导致dc 分化和成熟受损。dc 分化的抑制是由 vegfr-2 介导的。在小鼠模型中， hpcs上vegf-a与vegfr-1结合阻断了nf-kb活化从而阻断dc成熟。在癌症患者中，血浆增加的vegf-a 水平与外周血中未成熟dc 的存在相关。成熟 dc 的减少与癌症患者外周血中髓源性抑制细胞(mdsc)的增加有关。mdsc，特别是gr1+cd11b+cd115+(单核细胞)mdsc也可以通过分泌il-10和tgf-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中产生肿瘤特异性treg 。在小鼠和卵巢癌患者中，vegf-a也以vegf-2依赖的方式参与mdsc的增加。vegf-a激活jak2 -stat3通路促进mdsc的循环积累。肿瘤中vegfr2+mdsc的积累导致预后不良。因此，vegf-a可以同时作用于dc成熟和肿瘤宿主的mdsc。这些产生免疫抑制因子如tgf-b或il-10的髓细胞可能参与了treg的积累。此外，在舒尼替尼(一种靶向vegfr的酪氨酸激酶抑制剂)治疗期间，已观察到转移性肾细胞癌患者中mdsc下降和tregs下降之间的相关性，表明mdsc和tregs之间存在联系。

    vegf-a直接促进调节性 t细胞增殖

    最近不同的研究强调了在荷瘤小鼠和癌症患者中表达 vegfr-2 的 treg 群体。在结直肠癌小鼠模型中，我们观察到一部分激活的/记忆性 treg 表达 vegfr-2，并且 vegf-a 以 vegfr-2 依赖性方式诱导 treg 增殖。在人类中，铃木等人表明 vegfr-2 由人 foxp3hightregs选择性表达，但不在 foxp3lowtregs 上表达，可能具有更强的抑制功能。浸润肿瘤的cd45ra-foxp3+cd4+tregs亚群也被报道在晚期胃癌患者中表达vegfr-2，在这种情况下，vegf-a增加tregs增殖的能力已经被证实。

    肿瘤组织中的vegfr-2 + tregs 也与临床结果相关，因为瘤内 foxp3 + vegfr-2 + tregs 与瘤内 foxp3 + vegfr2 - tregs不同，其与较差的总生存率和无病生存率显着相关，它是结直肠癌患者复发和生存率低的独立因素，表明vegfr-2+ tregs 可能是结直肠癌预后的生物标志物。在某些肿瘤部位，肿瘤浸润性treg 的预后作用仍存在争议。vegfr-2 + tregs 而不是所有的 tregs 可以更准确地评估患者的预后。此外，癌症患者可能会对专门针对 vegfr-2 + tregs 而不是所有 tregs 感兴趣，因为它可以帮助恢复有效的抗肿瘤反应，同时限制自身免疫性不良事件。

    效应t 细胞

    效应 t 细胞浸润或激活的破坏是肿瘤诱导免疫抑制的重要机制。据报道，vegf-a 也参与这些机制。

    vegf-a介导的免疫抑制状态抑制效应 t细胞功能

    正如上文所述，vegf-a可以阻断dc成熟，增加mdsc的积累。因此，未成熟dc不能有效激活t细胞。mdsc还通过不同的机制高效抑制效应t细胞:l -精氨酸酶耗尽，no或ros产生和cd40-cd40l连接。同样，肿瘤相关巨噬细胞(tam)表达pd-l1， pd-l1与pd-1结合，抑制tcr信号传导，导致t细胞失活。vegf-a有助于tam招募;主要进入血管发育不良的肿瘤区域，通过在巨噬细胞表面表达vegfr-1，发挥趋化作用。然而，vegf-a单独不足以激活它们，这需要其他肿瘤产生因子，如il-4和il-10。这些促炎细胞因子的上调似乎受到vegf-a过表达的支持。

    vegf-a介导的异常肿瘤血管系统减少了肿瘤的 t细胞浸润

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